SİNİR SİSTEMİNİN KİMYASAL ÖZELLİKLERİ

 

Nörotransmiterler ve Reseptörleri

Akson uçlarından salınan kimyasal haberci moleküllere nörotransmiter adı verildi­ğini belirtmiştik. Bu moleküller, yukarıda da ifade edildiği gibi, salınıncaya kadar akson sonlanmalarında kesecikler içinde dururlar. Nörotransmiterler, sinaps önce­si zardan sinaptik aralığa salınır ve reseptör adını verdiğimiz nörotransmitere özgü alıcı moleküller ile etkileşime girer. Nörotransmiterin reseptörüne bağlanması- bir anahtarın kilidi açması gibi- reseptörün bağlantılı olduğu hücre içi mekanizmaları başlatarak hedef hücrenin işleyişini etkiler. Salınan nörotransmiterin reseptörü alı­cı sinir hücresinde olabildiği gibi, salgıyı yapan sinir hücresinde de bulunabilir. Böyle bir durumda sinaptik aralıkta bulunan nörotranstransmiter, salındığı hücre üzerinde bulunan reseptörünü etkileyerek kendi salınımını artırabilir ya da azalta­bilir. Bu tür ayarlayıcı reseptörleri bir termostatın kontrol ünitesi olarak düşünebi­liriz; sıcaklık belirli bir seviyenin üstüne çıktığında sıcaklık artışı durdurulabilir. Benzer şekilde sinaps aralığındaki nörotransmiter seviyesi belirli bir seviyeye ulaş­tığında, sinaps öncesi reseptörleri uyararak daha fazla nörotransmiter salınmasını engelleyebilir. Sinir sistemi, nöral işleyişin optimal düzeyde gerçekleşmesi için bu tür düzenleyici mekanizmalara bir çok seviyede sahiptir.

Sinir sisteminde farklı moleküler yapıda nörotransmiterler vardır. Ayrıca, tek bir nörotransmiter için birden fazla reseptör çeşidi bulunmaktadır. Tek bir nörotrans­mitere ait farklı reseptör tiplerine, ilgili nörotransmiterin reseptör alt- tipleri denir. Örneğin, dopamin adı verilen nörotransmiterin en az beş farklı alt-reseptörü bulu­nur. Nörotransmitere verilen yanıtın ne olacağını hedef hücrede bulunan reseptör alt-tipleri belirler. Bazı durumlarda iki farklı reseptör alt-tipi, birbirine zıt etki gös­terebilir ve buna bağlı olarak aynı nörotransmiterin iki farklı hücrede iki farklı ya­nıtı oluşabilir. Örneğin, dopamin molekülleri D1 reseptörüne bağlandığında sinaps sonrası hücre uyarılırken D2 reseptörüne bağlandığında sinaps sonrası hücre bas­kılanır. Hem nörotransmiter hem de reseptör tiplerindeki çeşitlilik, sinir sistemin­deki kimyasal iletimin anlaşılması ve kontrol edilmesini zorlaştıran kompleks özel­liğini ortaya koymaktadır.

Sinaptik düzeyde haberleşme gerçekleştikten sonra iletişimin kesilmesi de önemlidir. İletinin sonlandırılması için, nörotransmiter sinaptik aralıktan farklı yol­larla uzaklaştırılır: Nörotransmiter 1- enzimler tarafından parçalanabilir; 2- Salgılan­dığı hücreye tekrar geri alınabilir. Bu geri alıma reuptake denir; 3- Nörotransmiter bağlandığı reseptörüyle birlikte sinaps sonrası hücre içine alınabilir; 4- Sinaptik aralığın dışına sızarak astrositler tarafından tutularak parçalanabilir.

Nörotransmiter-Reseptör Etkileşimi Hedef Hücrede Neyi Değiştirir?

Etki, reseptörün bağlı bulunduğu hücre içi öğelerle ilişkilidir. Bu etkileri, oluş hız­larına göre sıralayacak olursak: (1) Hedef hücrenin zarında bulunan iyon kanalla­rının açılmasına ya da kapanmasına yol açabilir. Böylece, hücrenin zar potansiyeli değişir yani depolarize ya da hiperpolarize olabilir (milisaniyeler içinde). (2) Hedef

hücrede bulunan enzimlerin etkinliğini değiştirebilir (dakika-saatler içinde). (3) Ye­ni proteinlerin yapımını arttırabilir ya da baskılayabilir (günler-haftalar içinde).

Bir reseptörün etkinliğini başlatan moleküllere o reseptörün agonisûeri denir.

Her bir reseptöre özgü nörotransmiter, o reseptörün doğal agonistidir. Reseptörler doğal agonistleri dışındaki moleküller tarafından da uyarılabilir. İlaçlar bunlara ör­nek oluşturur. Agonistlerin aksine, reseptörün nörotransmiteri tarafından uyarılma­sını engelleyen moleküllere antagonist maddeler denir. İlaçlar aynı zamanda anta­gonist maddeler olarak da etki gösterebilirler. Burada dikkat edilmesi gereken de­tay, reseptör antagonistlerinin ek bir etkiye sahip olmadığı, sadece nörotransmite- rin varlığında onun etkisini engellediğidir. Agonist ve antagonist terimleri sıklıkla sinir sistemini etkileyen ilaçlar için kullanılmaktadır.

Nörotransmiter Tipleri

Nörotransmiterler kimyasal yapılarına göre farklı gruplara ayrılırlar.

Glutamat ve GABA

Beyinde temel uyarıcı nörotransmiter glutamat, temel baskılayıcı nörotransmiter ise GABA’dır. Her iki nörotransmiter de amino asit yapısındadır (amino asitler pro­teinlerin temel yapı taşlarıdır) ve beyinde yaygın olarak bulunurlar. Glutamat öğ­renme ve hafızanın oluşması için gerekli bir nörotransmiterdir. Glutamatın bu ro­lü nöronlar arasındaki bağlantıları güçlendirmesine dayandırılmaktadır (Newpher & Ehrens, 2008). Fakat glutamatın aşırı salgılanması nöronlar açısından toksik etki gösterir ve hücre ölümüne yol açabilir. Bu nedenle, aşırı glutamat salgısına yol açan durumlarda (örn. beyin damarlarında tıkanma ya da beyin zedelenmesi gibi) glutamat aktivitesini bir glutamat antagonisti ile baskılamak beyinde oluşabilecek hasarı azaltabilmektedir (Çolak ve ark, 2003).

Glutamatın aksine, GABA, merkezi sinir sisteminin temel baskılayıcı nörotrans- miteridir. GABA reseptörlerinin uyarılması, hiperpolarizasyona neden olarak bu reseptörün bulunduğu hücrelerin aksiyon potansiyeli oluşturma olasılıklarını dü­şürür. Alkolün etkisi büyük oranda GABA reseptörleri üstündeki etkisine bağlıdır.

Benzer şekilde, klinikte endişe azaltıcı ilaçların önemli bir bölümü de GABA ileti­mini arttırmak yoluyla etki göstermektedir.

Glutamat ile GABA aktivitesi arasındaki denge, merkezi sinir sistemimizin sağ­lıklı işleyişi için büyük bir öneme sahiptir. Örneğin, GABA reseptörlerini baskıla­mak epileptik nöbetlere (sara nöbetleri) neden olabilir. Bu nedenle epilepsinin bazı tiplerinde GABA/glutamat dengesinin glutamat lehine bozulduğu düşünül­mektedir.


Asetilkolin

Asetilkolin, ilk keşfedilen nörotransmiterdir. Sinir sisteminin bir çok bölgesinden salınır. Merkezi sinir sisteminde bazı nöronlar, iskelet kasını uyaran motor nöron­lar, otonom sinir sisteminin parasempatik nöronları asetilkolin salgılar. Asetilkolin reseptörlerinin alt-tipleri organlara göre farklılık gösterir. Örneğin, iskelet kası üze­rinde bulunan asetilkolin reseptörleri ile kalp kasındaki reseptörler farklı tiptedir.

Dolayısıyla, merkezi sinir sistemine geçmeyen ve asetilkolinin iskelet kasını uyar­masını engelleyen antagonist maddeler kalp hızını etkilemez. Merkezi sinir siste­minde, asetilkolin hareket ve bellek için önemli olan sinirsel devrelerin işleyişi için gereklidir. Asetilkolinin etkisini engelleyen ve merkezi sinir sistemine geçebilen kimyasallar bellek oluşumunu engeller. Alzheimer hastalığında, beyinde bellek ile ilgili alanlar olan beyin kabuğu ve hipokampusa asetilkolin sağlayan nöronların eksildiği gözlenmiştir. Asetilkolin sinaptik aralıkta bulunan bir enzim tarafından parçalanır.

Dopamin, Serotonin ve Norepinefrin

Dopamin, serotonin, adrenalin (epinefrin) ve noradrenalin (norepinefrin) amin yapısında nörotransmrtarlerdir. Beyin sapında bulunan nöronlar tarafından salgıla­nırlar. Ayrıca -serotonin hariç- böbrek üstü bezinden kana da salgılanırlar. Otonom sinir sisteminin sempatik sinirlerinden sadece norepinefrin salgılanır.

Amin yapısındaki bu nörotransmiterler merkezi sinir sisteminde yaygın etkilere sahiptir. Uyku-uyanıklık durumu, duygu-durumun belirlenmesi, ödül sistemi, dik­kat ve öğrenme süreçleri için gereklidirler. Bu nörotransmiterlerden serotonin özellikle duygu-durum, iştah ve uykuyu düzenleyen bir nörotransmiterdir. Örne­ğin, depresyonun düşük serotonin etkinliğine bağlı olduğu varsayılır. Bu nedenle, serotonin etkinliğini arttıran ilaçlar (örneğin seçici serotonin geri alimini engelle­yen ilaçlar) depresyon tedavisinde kullanılır. Düşük serotonin seviyesinin aynı za­manda saldırganlık davranışında artışa ve dürtü kontrolünde azalmaya neden ol­duğu kabul edilmektedir. İntihar eden bireylerin beyinlerinde serotonin ürünleri düşük bulunmuş ve bu bireylerin depresyon semptomlarının yanı sıra kendine yö­nelik saldırganlık gösterdiği bildirilmiştir (Bach-Mizrachi ve ark, 2006; Oquendo & Mann, 2000). Yine birçok psikiyatrik bozukluğun dopamin sistemindeki bozukluk­tan kaynaklandığı düşünülmektedir. Örneğin, belirli beyin bölgelerinde dopamin aktivitesindeki artışın şizofreni ile ilişkili olduğu kabul edilmektedir. Dopamin se­viyesini artıran bazı ilaçların kullanımı şizofreni benzeri durumlara sebep olabil­mesi bu görüşü destekler niteliktedir. Dopamin beynin ödül sistemi ile ilgili sinir­sel devrelerde de etkin bir nörotransmiterdir; yemek ve seks gibi doğal ödüller tü­ketildiğinde veya bu ödülleri çağrıştıran uyaranların varlığında dopamin aktivite- si artar. Kokain ve amfetamin gibi kimyasalların bağımlılık oluşturmasının altında, bu maddelerin dopamin seviyesini arttırarak beynimizin ödül devresini aktive et­mesinin (daha doğrusu rehin almasının) yattığı bilinmektedir. Norepinefrinin ise merkezi sinir sisteminde öğrenme, uyanıklık ve dikkatin sağlanmasında önemli rolü vardır. Gün içinde sık sık kontrolsüz uykuya dalma ile karakterize bir hasta­lık olan narkolepside kullanılan bazı ilaçlar norepinefrin reseptörlerini uyararak etki gösterir.

Son olarak sinir sisteminin işleyişini etkileyen kimyasal moleküllerin yukarıda­ki klasik nörotransmiterlerle sınırlı olmadığını belirtmek gerekir. Burada belirtilme­yen, diğer amino asit ve amin yapısında nörotransmiterler mevcuttur. Ayrıca pep- tit ve gaz yapısında bulunan haberciler de sinir sisteminin işleyişini belirler.

Aşağıdaki tabloda bazı
nörotransmiterler ve kanıtlanmış işlevleri yer almaktadır.

Nörotransmiter

Fonksiyon

Olgu

Glutamat

Beyindeki temel uyarıcı nörotransmiterdir. Aktarılan bütün bilgiler glutamat aktivitesine bağlıdır. Bellek

Aşırı glutamat aktivitesi sara benzeri nöbetlere ve nöron hasarına yol açabilir.

GABA (gamma

aminobutyric

acid)

Beyindeki temel baskılayıcı nörotransmiterdir. Uyku, sakinleşme (sedasyon)

GABA etkinliğini arttıran ilaçlar sakinleştirici etki gösterir ve uykuya eğilim oluşturur.

Asetilkolin

Kasların hareketi, öğrenme ve bellek, organların otonom kontrolü

Alzheimer hastalığında asetilkolin sağlayan nöronların eksildiği gözlenmiştir.

Dopamin

Hareket, öğrenme, ödül,

motivasyon

Parkinson hastalığında dopamin sağlayan nöronların eksildiği gözlenmiştir.

Şizofrenide ise dopamin aktivitesinde artış gözlenir. (Her iki klinik tabloda dopamin farklı nöron topluluklarından kaynaklanır)

Serotonin

Duygu-durum, iştah, uyku, dürtüsellik

Serotonin seviyesindeki düşüş depresyon ve saldırganlık ile ilişkilendirilmiştir.

Norepinefrin

Uyanıklık ve dikkat

Depresyon, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, narkolepsi gibi merkezi sinir sistemini ilgilendiren farklı bozuklukların tedavisinde norepinefrin etkinliğini arttıran ilaçlar kullanılır.