SİNİR SİSTEMİNİN KİMYASAL ÖZELLİKLERİ
Nörotransmiterler ve Reseptörleri
Akson uçlarından salınan kimyasal haberci moleküllere nörotransmiter adı verildiğini belirtmiştik. Bu moleküller, yukarıda da ifade edildiği gibi, salınıncaya kadar akson sonlanmalarında kesecikler içinde dururlar. Nörotransmiterler, sinaps öncesi zardan sinaptik aralığa salınır ve reseptör adını verdiğimiz nörotransmitere özgü alıcı moleküller ile etkileşime girer. Nörotransmiterin reseptörüne bağlanması- bir anahtarın kilidi açması gibi- reseptörün bağlantılı olduğu hücre içi mekanizmaları başlatarak hedef hücrenin işleyişini etkiler. Salınan nörotransmiterin reseptörü alıcı sinir hücresinde olabildiği gibi, salgıyı yapan sinir hücresinde de bulunabilir. Böyle bir durumda sinaptik aralıkta bulunan nörotranstransmiter, salındığı hücre üzerinde bulunan reseptörünü etkileyerek kendi salınımını artırabilir ya da azaltabilir. Bu tür ayarlayıcı reseptörleri bir termostatın kontrol ünitesi olarak düşünebiliriz; sıcaklık belirli bir seviyenin üstüne çıktığında sıcaklık artışı durdurulabilir. Benzer şekilde sinaps aralığındaki nörotransmiter seviyesi belirli bir seviyeye ulaştığında, sinaps öncesi reseptörleri uyararak daha fazla nörotransmiter salınmasını engelleyebilir. Sinir sistemi, nöral işleyişin optimal düzeyde gerçekleşmesi için bu tür düzenleyici mekanizmalara bir çok seviyede sahiptir.
Sinir sisteminde farklı moleküler yapıda nörotransmiterler vardır. Ayrıca, tek bir nörotransmiter için birden fazla reseptör çeşidi bulunmaktadır. Tek bir nörotransmitere ait farklı reseptör tiplerine, ilgili nörotransmiterin reseptör alt- tipleri denir. Örneğin, dopamin adı verilen nörotransmiterin en az beş farklı alt-reseptörü bulunur. Nörotransmitere verilen yanıtın ne olacağını hedef hücrede bulunan reseptör alt-tipleri belirler. Bazı durumlarda iki farklı reseptör alt-tipi, birbirine zıt etki gösterebilir ve buna bağlı olarak aynı nörotransmiterin iki farklı hücrede iki farklı yanıtı oluşabilir. Örneğin, dopamin molekülleri D1 reseptörüne bağlandığında sinaps sonrası hücre uyarılırken D2 reseptörüne bağlandığında sinaps sonrası hücre baskılanır. Hem nörotransmiter hem de reseptör tiplerindeki çeşitlilik, sinir sistemindeki kimyasal iletimin anlaşılması ve kontrol edilmesini zorlaştıran kompleks özelliğini ortaya koymaktadır.
Sinaptik düzeyde haberleşme gerçekleştikten sonra iletişimin kesilmesi de önemlidir. İletinin sonlandırılması için, nörotransmiter sinaptik aralıktan farklı yollarla uzaklaştırılır: Nörotransmiter 1- enzimler tarafından parçalanabilir; 2- Salgılandığı hücreye tekrar geri alınabilir. Bu geri alıma reuptake denir; 3- Nörotransmiter bağlandığı reseptörüyle birlikte sinaps sonrası hücre içine alınabilir; 4- Sinaptik aralığın dışına sızarak astrositler tarafından tutularak parçalanabilir.
Nörotransmiter-Reseptör Etkileşimi Hedef Hücrede Neyi Değiştirir?
Etki, reseptörün bağlı bulunduğu hücre içi öğelerle ilişkilidir. Bu etkileri, oluş hızlarına göre sıralayacak olursak: (1) Hedef hücrenin zarında bulunan iyon kanallarının açılmasına ya da kapanmasına yol açabilir. Böylece, hücrenin zar potansiyeli değişir yani depolarize ya da hiperpolarize olabilir (milisaniyeler içinde). (2) Hedef
hücrede bulunan enzimlerin etkinliğini değiştirebilir (dakika-saatler içinde). (3) Yeni proteinlerin yapımını arttırabilir ya da baskılayabilir (günler-haftalar içinde).
Bir reseptörün etkinliğini başlatan moleküllere o reseptörün agonisûeri denir.
Her bir reseptöre özgü nörotransmiter, o reseptörün doğal agonistidir. Reseptörler doğal agonistleri dışındaki moleküller tarafından da uyarılabilir. İlaçlar bunlara örnek oluşturur. Agonistlerin aksine, reseptörün nörotransmiteri tarafından uyarılmasını engelleyen moleküllere antagonist maddeler denir. İlaçlar aynı zamanda antagonist maddeler olarak da etki gösterebilirler. Burada dikkat edilmesi gereken detay, reseptör antagonistlerinin ek bir etkiye sahip olmadığı, sadece nörotransmite- rin varlığında onun etkisini engellediğidir. Agonist ve antagonist terimleri sıklıkla sinir sistemini etkileyen ilaçlar için kullanılmaktadır.
Nörotransmiter Tipleri
Nörotransmiterler kimyasal yapılarına göre farklı gruplara ayrılırlar.
Glutamat ve GABA
Beyinde temel uyarıcı nörotransmiter glutamat, temel baskılayıcı nörotransmiter ise GABA’dır. Her iki nörotransmiter de amino asit yapısındadır (amino asitler proteinlerin temel yapı taşlarıdır) ve beyinde yaygın olarak bulunurlar. Glutamat öğrenme ve hafızanın oluşması için gerekli bir nörotransmiterdir. Glutamatın bu rolü nöronlar arasındaki bağlantıları güçlendirmesine dayandırılmaktadır (Newpher & Ehrens, 2008). Fakat glutamatın aşırı salgılanması nöronlar açısından toksik etki gösterir ve hücre ölümüne yol açabilir. Bu nedenle, aşırı glutamat salgısına yol açan durumlarda (örn. beyin damarlarında tıkanma ya da beyin zedelenmesi gibi) glutamat aktivitesini bir glutamat antagonisti ile baskılamak beyinde oluşabilecek hasarı azaltabilmektedir (Çolak ve ark, 2003).
Glutamatın aksine, GABA, merkezi sinir sisteminin temel baskılayıcı nörotrans- miteridir. GABA reseptörlerinin uyarılması, hiperpolarizasyona neden olarak bu reseptörün bulunduğu hücrelerin aksiyon potansiyeli oluşturma olasılıklarını düşürür. Alkolün etkisi büyük oranda GABA reseptörleri üstündeki etkisine bağlıdır.
Benzer şekilde, klinikte endişe azaltıcı ilaçların önemli bir bölümü de GABA iletimini arttırmak yoluyla etki göstermektedir.
Glutamat ile GABA aktivitesi arasındaki denge, merkezi sinir sistemimizin sağlıklı işleyişi için büyük bir öneme sahiptir. Örneğin, GABA reseptörlerini baskılamak epileptik nöbetlere (sara nöbetleri) neden olabilir. Bu nedenle epilepsinin bazı tiplerinde GABA/glutamat dengesinin glutamat lehine bozulduğu düşünülmektedir.
Asetilkolin
Asetilkolin, ilk keşfedilen nörotransmiterdir. Sinir sisteminin bir çok bölgesinden salınır. Merkezi sinir sisteminde bazı nöronlar, iskelet kasını uyaran motor nöronlar, otonom sinir sisteminin parasempatik nöronları asetilkolin salgılar. Asetilkolin reseptörlerinin alt-tipleri organlara göre farklılık gösterir. Örneğin, iskelet kası üzerinde bulunan asetilkolin reseptörleri ile kalp kasındaki reseptörler farklı tiptedir.
Dolayısıyla, merkezi sinir sistemine geçmeyen ve asetilkolinin iskelet kasını uyarmasını engelleyen antagonist maddeler kalp hızını etkilemez. Merkezi sinir sisteminde, asetilkolin hareket ve bellek için önemli olan sinirsel devrelerin işleyişi için gereklidir. Asetilkolinin etkisini engelleyen ve merkezi sinir sistemine geçebilen kimyasallar bellek oluşumunu engeller. Alzheimer hastalığında, beyinde bellek ile ilgili alanlar olan beyin kabuğu ve hipokampusa asetilkolin sağlayan nöronların eksildiği gözlenmiştir. Asetilkolin sinaptik aralıkta bulunan bir enzim tarafından parçalanır.
Dopamin, Serotonin ve Norepinefrin
Dopamin, serotonin, adrenalin (epinefrin) ve noradrenalin (norepinefrin) amin yapısında nörotransmrtarlerdir. Beyin sapında bulunan nöronlar tarafından salgılanırlar. Ayrıca -serotonin hariç- böbrek üstü bezinden kana da salgılanırlar. Otonom sinir sisteminin sempatik sinirlerinden sadece norepinefrin salgılanır.
Amin yapısındaki bu nörotransmiterler merkezi sinir sisteminde yaygın etkilere sahiptir. Uyku-uyanıklık durumu, duygu-durumun belirlenmesi, ödül sistemi, dikkat ve öğrenme süreçleri için gereklidirler. Bu nörotransmiterlerden serotonin özellikle duygu-durum, iştah ve uykuyu düzenleyen bir nörotransmiterdir. Örneğin, depresyonun düşük serotonin etkinliğine bağlı olduğu varsayılır. Bu nedenle, serotonin etkinliğini arttıran ilaçlar (örneğin seçici serotonin geri alimini engelleyen ilaçlar) depresyon tedavisinde kullanılır. Düşük serotonin seviyesinin aynı zamanda saldırganlık davranışında artışa ve dürtü kontrolünde azalmaya neden olduğu kabul edilmektedir. İntihar eden bireylerin beyinlerinde serotonin ürünleri düşük bulunmuş ve bu bireylerin depresyon semptomlarının yanı sıra kendine yönelik saldırganlık gösterdiği bildirilmiştir (Bach-Mizrachi ve ark, 2006; Oquendo & Mann, 2000). Yine birçok psikiyatrik bozukluğun dopamin sistemindeki bozukluktan kaynaklandığı düşünülmektedir. Örneğin, belirli beyin bölgelerinde dopamin aktivitesindeki artışın şizofreni ile ilişkili olduğu kabul edilmektedir. Dopamin seviyesini artıran bazı ilaçların kullanımı şizofreni benzeri durumlara sebep olabilmesi bu görüşü destekler niteliktedir. Dopamin beynin ödül sistemi ile ilgili sinirsel devrelerde de etkin bir nörotransmiterdir; yemek ve seks gibi doğal ödüller tüketildiğinde veya bu ödülleri çağrıştıran uyaranların varlığında dopamin aktivite- si artar. Kokain ve amfetamin gibi kimyasalların bağımlılık oluşturmasının altında, bu maddelerin dopamin seviyesini arttırarak beynimizin ödül devresini aktive etmesinin (daha doğrusu rehin almasının) yattığı bilinmektedir. Norepinefrinin ise merkezi sinir sisteminde öğrenme, uyanıklık ve dikkatin sağlanmasında önemli rolü vardır. Gün içinde sık sık kontrolsüz uykuya dalma ile karakterize bir hastalık olan narkolepside kullanılan bazı ilaçlar norepinefrin reseptörlerini uyararak etki gösterir.
Son olarak sinir sisteminin işleyişini etkileyen kimyasal moleküllerin yukarıdaki klasik nörotransmiterlerle sınırlı olmadığını belirtmek gerekir. Burada belirtilmeyen, diğer amino asit ve amin yapısında nörotransmiterler mevcuttur. Ayrıca pep- tit ve gaz yapısında bulunan haberciler de sinir sisteminin işleyişini belirler.
Aşağıdaki tabloda bazı
nörotransmiterler ve kanıtlanmış işlevleri yer almaktadır.
Nörotransmiter | Fonksiyon | Olgu |
Glutamat | Beyindeki temel uyarıcı nörotransmiterdir. Aktarılan bütün bilgiler glutamat aktivitesine bağlıdır. Bellek | Aşırı glutamat aktivitesi sara benzeri nöbetlere ve nöron hasarına yol açabilir. |
GABA (gamma aminobutyric acid) | Beyindeki temel baskılayıcı nörotransmiterdir. Uyku, sakinleşme (sedasyon) | GABA etkinliğini arttıran ilaçlar sakinleştirici etki gösterir ve uykuya eğilim oluşturur. |
Asetilkolin | Kasların hareketi, öğrenme ve bellek, organların otonom kontrolü | Alzheimer hastalığında asetilkolin sağlayan nöronların eksildiği gözlenmiştir. |
Dopamin | Hareket, öğrenme, ödül, motivasyon | Parkinson hastalığında dopamin sağlayan nöronların eksildiği gözlenmiştir. Şizofrenide ise dopamin aktivitesinde artış gözlenir. (Her iki klinik tabloda dopamin farklı nöron topluluklarından kaynaklanır) |
Serotonin | Duygu-durum, iştah, uyku, dürtüsellik | Serotonin seviyesindeki düşüş depresyon ve saldırganlık ile ilişkilendirilmiştir. |
Norepinefrin | Uyanıklık ve dikkat | Depresyon, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, narkolepsi gibi merkezi sinir sistemini ilgilendiren farklı bozuklukların tedavisinde norepinefrin etkinliğini arttıran ilaçlar kullanılır. |